Les récepteurs à dépendance induisent la mort des cellules qui les expriment lorsque celles-ci se développent dans un environnement dépourvu du ligand de ces récepteurs. L'un de ces ligands est la netrin-1. L'analyse de tumeurs du sein métastatiques (400000 décès par an dans le monde) nous a permis d'observer que dans plus de la moitié des cas, les cellules tumorales acquièrent une résistance à l'apoptose induite par les récepteurs à la netrin-1, en exprimant ce ligand de manière autocrine. Notre projet cherche à apporter la preuve (i) que netrin-1 est un marqueur pronostique du devenir métastatique des tumeurs du sein et (ii) qu’il est possible d'éliminer les métastases -ou de prévenir leur apparition- chez la femme en induisant la mort des cellules tumorales par titration de la netrin-1 en interférant avec l'interaction netrin-1/récepteurs en utilisant soit un protéine soluble correspondant au domaine extracellulaire d'un de ces récepteurs -i.e., DCC ou UNC5H- (utilisé dans la validation de la cible) soit toute autre molécule qui empêcherait cette interaction. Pour cela notre projet vise d’abord à étendre notre étude portant sur le niveau d’expression de netrin-1 à un nombre beaucoup plus important de patientes atteintes de tumeur du sein métastatique tout en diversifiant les échantillons testés (analyse de la quantité de netrin-1 dans les tumeurs primaires des patientes ayant des métastases d’emblées ou développant des métastases à plus long terme). Notre projet consiste également à vérifier l’effet de cette production autocrine de netrin-1 sur un modèle animal. En effet, nos études préliminaires indiquent que l’injection chez la souris syngénique de cellules tumorales qui expriment la netrin-1 aboutit à la formation de métastases pulmonaires. Après validation de cette observation, la seconde étape consistera en l’injection d’une molécule interférente de la liaison netrin-1/récepteurs dans l’objectif de réduire voir supprimer l’apparition de métastases.